A Phase 1b/2 Study of ASP2998 as Monotherapy and in Combination With Standard Therapies in Participants With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Solid Tumors
局所進行性切除不能又は転移性固形がん患者を対象としたASP2998単剤療法及びASP2998と標準治療との併用療法の第1b/2相試験
- NCT番号
- NCT07287995
- 他の登録番号
- jRCT2031250740
- 治験責任医師
- 生駒龍興
- 製薬企業（治験依頼者）
- アステラス製薬株式会社
- 参加条件
- 試験等の目的
本試験の主な目的は、ASP2998 を単独で投与する場合と標準治療と併用する場合の安全性及び忍容性を確認すること、および適切なASP2998 の投与量を検討することです。
主たる選択基準
1. ASP2998単剤療法の用量漸増コホート（尿路上皮癌及び非小細胞肺癌［NSCLC］の癌種別バックフィルコホートの被験者を除く）については、以下の基準が適用される：
- 局所進行性切除不能又は転移性固形がんの確定診断を有する被験者。
- 全ての利用可能な標準治療の実施後に病勢進行が認められた又はこれらの治療に不適格あるいは拒否した被験者（前治療レジメン数に制限はない）。
- TROP2、インターフェロン遺伝子刺激因子（STING）アゴニスト又はトポイソメラーゼI （TopI）を標的とした治療への曝露歴は許容される。
- 被験者は以下のいずれかの悪性腫瘍を有していなければならない：
o 尿路上皮癌
o NSCLC（非扁平上皮型）
o 胃／食道胃接合部（GEJ）癌
o 乳癌（ヒト上皮成長因子受容体2［HER2］陰性、実施医療機関におけるHER2検査も許容）
- 全ての癌種について、神経内分泌組織型が認められる場合は不適格とする。
2. ASP2998単剤療法の用量拡大コホート（単剤療法用量漸増コホートの癌種別バックフィルコホートの被験者を含む）については、以下の基準が適用される：
a. NSCLC（二次治療以降）単剤療法用量拡大コホート
- 治験実施医療機関の検査に基づきプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現状況が既知、かつActionableな遺伝子変異（AGA）が認められない局所進行切除不能又は転移性NSCLCを有する被験者。
- 局所進行性切除不能又は転移性NSCLCの組織学的又は細胞学的確定診断を有している被検者。各国／地域の標準治療に従ったプラチナ製剤ベースの化学療法及び／又はチェックポイント阻害薬の投与中又は投与後に病勢進行が認められた被験者。
- 切除可能な癌に対する術前又は術後補助化学療法の施行から12カ月以内に病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 被験者は、二次治療以降の治療としてこの治験の治療を受ける場合に適格とする。
- 被験者は、前治療ライン数が3ライン以下でなければならない。
- TROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴がない被験者。
b. 尿路上皮癌（二次治療以降）単剤療法用量拡大コホート
- 局所進行性切除不能又は転移性の尿路上皮癌（すなわち、膀胱癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌）の組織学的又は細胞学的確定診断を有している被験者。各国／地域の標準治療に従ったエンホルツマブ ベドチン及びペムブロリズマブの併用療法中に病勢進行が認められた被験者。尿路上皮癌（移行上皮癌）を有し、扁平上皮への分化が50%未満又は混合細胞型の被験者は適格とする。
- 切除可能な癌に対する術前又は術後補助化学療法の施行から12カ月以内に病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 被験者は、二次治療以降の治療としてこの治験の治療を受ける場合に適格とする。
- 被験者は、前治療ライン数が3ライン以下でなければならない。
- TROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴がない被験者。
3. ASP2998併用療法コホート（併用療法用量漸増コホートからの癌種別バックフィルコホートの被験者を含む）については、以下の基準が適用される：
a. NSCLC（一次治療）ASP2998＋ペムブロリズマブ＋カルボプラチン、用量漸増及び用量拡大コホート
- 治験実施医療機関の検査に基づきPD-L1発現状況が既知、かつAGAが認められない局所進行切除不能又は転移性NSCLC（腺癌のみ、混合型は不可）を有する被験者。
- 切除可能な癌に対する術前又は術後補助化学療法の完了から12カ月を超えて病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 転移性疾患に対する前治療歴のない被験者。
- 用量漸増及び用量拡大コホートにおいてTROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴がない被験者のみ適格とする。
b. 尿路上皮癌（一次治療） ASP2998＋ペムブロリズマブ＋エンホルツマブ ベドチン、用量漸増及び用量拡大コホート
- 局所進行性切除不能又は転移性の尿路上皮癌（すなわち、膀胱癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌）の組織学的又は細胞学的確定診断を有する被験者。尿路上皮癌（移行上皮癌）を有し、扁平上皮への分化が50%未満又は混合細胞型を伴う被験者は適格とする。
- 切除可能な癌に対する術前又は術後補助化学療法の完了から12カ月を超えて病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 転移性疾患に対する前治療歴のない被験者。
- 用量漸増及び用量拡大コホートでは、TROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴がない被験者のみ適格とする。
c. NSCLC（二次治療以降） ASP2998＋ペムブロリズマブ、用量漸増コホート
- 治験実施医療機関の検査に基づきPD-L1発現状況が既知、かつAGAが認められない局所進行切除不能又は転移性NSCLCを有する被験者。
- 各国／地域の標準治療に従ったプラチナ製剤ベースの化学療法及び／又はチェックポイント阻害薬の投与中又は投与後に病勢進行が認められた被験者。
- 切除可能な癌に対する術前又は術後補助化学療法の施行から12カ月以内に病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 被験者は、二次治療以降の治療としてこの治験の治療を受ける場合に適格とする。
- 被験者は、前治療ライン数が3ライン以下でなければならない。
- TROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴は許容される。
d. 尿路上皮癌（二次治療以降） ASP2998＋ペムブロリズマブ、用量漸増コホート
- 局所進行性切除不能又は転移性の尿路上皮癌（すなわち、膀胱癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌）の組織学的又は細胞学的確定診断を有している被験者。各国／地域の標準治療に従ったエンホルツマブ ベドチン及びペムブロリズマブの併用療法中に病勢進行が認められた被験者。尿路上皮癌（移行上皮癌）を有し、扁平上皮への分化が50%未満又は混合細胞型を伴う被験者は適格とする。
- 切除可能な癌に対する術前又は術後補助化学療法の施行から12カ月以内に病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 被験者は、二次治療以降の治療としてこの治験の治療を受ける場合に適格とする。
- 被験者は、前治療ライン数が3ライン以下でなければならない。
- TROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴は許容される。
e. 尿路上皮癌（二次治療以降） ASP2998＋エンホルツマブ ベドチン、用量漸増コホート
- 局所進行性切除不能又は転移性の尿路上皮癌（すなわち、膀胱癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌）の組織学的又は細胞学的確定診断を有している被験者。各国／地域の標準治療に従ったエンホルツマブ ベドチン及びペムブロリズマブの併用療法中に病勢進行が認められた被験者。尿路上皮癌（移行上皮癌）を有し、扁平上皮への分化が50%未満又は混合細胞型を伴う被験者は適格とする。
- 切除可能癌に対する術前又は術後補助化学療法の施行から12カ月以内に病勢進行が認められた被験者は適格とする。
- 被験者は、二次治療以降の治療としてこの治験の治療を受ける場合に適格とする。
- 被験者は、前治療ライン数が3ライン以下でなければならない。
- TROP2、STINGアゴニスト又はTopIを標的とした治療への曝露歴は許容される。
4. 12週間以上の生存が期待できると判断された被験者。
5. 米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG） Performance Statusが0又は1の被験者。
6. 固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST） v1.1に基づく測定可能な病変を1つ以上有する被験者。過去に放射線照射を受けた部位にある病変は、その病変で病勢進行が認められた場合に測定可能とみなす。
7. 過去の抗がん治療による有害事象（脱毛症を除く）が、試験介入の初回投与前14日以内にグレード1又はベースラインの状態にまで改善している被験者。
8. 臨床検査値により、十分な臓器機能を有することが示されている被験者。（被験者が最近輸血を受けた場合には、輸血後14日以上経過してから臨床検査を実施すること。）
9. 女性被験者の場合：
- 妊娠しておらず以下のいずれかに該当すること：
o 妊娠可能な女性（WOCBP）ではない
o WOCBPの場合、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性で、問診により妊娠していないことが確認されており、同意取得時から試験介入の最終投与後7カ月間避妊ガイダンスに従うことに同意している。
- スクリーニング期間、治験薬投与期間全般及び試験介入の最終投与後7カ月間授乳を行わない。
- 試験介入の初回投与時から治験薬投与期間全般及び試験介入の 最終投与後7カ月間卵子提供を行わない。
10. 男性被験者の場合：
- 妊娠可能な女性パートナー（授乳期間中のパートナーを含む）がいる場合、治験薬投与期間全般及び試験介入の最終投与後4カ月間にわたり避妊法を使用することに同意している。
- 妊娠中のパートナーがいる場合、治療期間内の妊娠期間中及び試験介入の最終投与後4カ月間にわたり、性行為をしないかコンドームを使用することに同意している。
- 治験薬投与期間中並びに試験介入の最終投与後4カ月間にわたり精子提供を行わない。
11. 本試験で試験介入を受けている間／本試験に参加している間、ほかの介入試験に参加しないことに同意している被験者（介入臨床試験の追跡調査期間中の被験者は許容）。
主たる除外基準
1. スクリーニング時の体重が40 kg未満の被験者。
2. 活動性の中枢神経系（CNS）転移を有する被験者。注：CNS転移に対する手術歴及び／又は放射線療法歴を有し、現在は薬理学的用量のグルココルチコイドの投与を受けておらず、神経学的に安定している被験者は適格とする。予防目的での抗痙攣薬の使用は許容される。
3. 以下のいずれかを有する被験者：
a. 過去の抗がん治療に関連するグレード3の免疫関連有害事象（irAE）の再発歴又はグレード4のirAEの発現歴を有する被験者。
b. 少なくともスクリーニング開始前28日の時点で米国国立がん研究所による有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE） v.5.0以降のバージョンに従いグレード1以下又はベースラインの状態に改善していない、過去の抗がん治療に関連するグレード3の毒性の再発又はグレード4の毒性の再発が認められた被験者
注：慢性的で安定したグレード2以下の毒性が認められる被験者は、Cycle 1 Day 1 （C1D1）の少なくとも3ヵ月以上前からグレード2を上回る毒性の悪化がなく、標準治療で管理されており、かつ治験責任医師により過去の抗がん治療に関連すると判断される場合は、適格とする。ただし、他の除外基準に抵触する被験者は、上記規定に該当するか否かを問わず試験から除外される。
4. 全身性の抗炎症療法又は免疫抑制療法を要する活動性の自己免疫疾患又は炎症性疾患を有する、若しくは過去3年以内にそれらの既往を有する被験者。ただし、適切な補充療法により安定状態に維持されている1型糖尿病又は内分泌障害を有する被験者は許容される。
5. コントロール不良の糖尿病を有する被験者。エンホルツマブ ベドチンの投与を受けるコホートの場合、コントロール不良の糖尿病は、ヘモグロビンA1c （HbA1c）が8%以上、又はHbA1cが7～8%かつ関連する糖尿病症状（多尿症又は多飲症）を呈するものと定義される。
6. 悪性腫瘍の病態の一つとして軟膜・髄膜疾患を有する被験者。
7. 積極的な治療を要するその他の既知の悪性腫瘍を有する被験者。ただし、以下のいずれかに該当する場合は許容する：
- 局所的に治癒可能な悪性腫瘍で、明らかに治癒しており、過去2年間に再発のない場合
- 適切に治療されたステージIの癌で、現在寛解状態にあり、かつ寛解が2年以上持続している場合
- それ以外の癌で、5年以上再発が認められていない場合
8. 試験介入の初回投与前14日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で10 mg/日超）又はその他の免疫抑制薬の全身治療が必要な疾患を有する被験者。活動性の自己免疫疾患を有していない場合、プレドニゾン換算で10 mg/日以下の吸入／局所ステロイド及び副腎補充ステロイドは許容される。
9. 黄疸、又はA型肝炎（A型肝炎ウイルス［HAV］ 免疫グロブリンM ［IgM］陽性、ただしスクリーニングでのA型肝炎ウイルス量検査は不要）、B型肝炎（B型肝炎表面抗原［HBsAg］陽性、又はHBsAgが陰性かつ抗HBs及び／又は抗B型肝炎［HBc］陽性の場合はB型肝炎ウイルス［HBV］ DNA陽性）、若しくはC型肝炎（C型肝炎ウイルス［HCV］ RNAで確定したHCV抗体陽性）を含む、あらゆる原因による活動性肝疾患を有している被験者。注：これらの感染症に対するスクリーニングは、各国の要件に応じて実施する。
10. 後天性免疫不全症候群（AIDS）関連合併症を伴うヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往を有する被験者。HIV検査は、各国の要件により実施する。
11. 以下のいずれかで定義される臨床的に重大な心疾患を有する被験者：
- コントロール不良の徐脈性不整脈を含む、臨床的に重大な心不整脈。レートコントロール療法下の心房細動は許容される。
- 先天性QT延長症候群。
- スクリーニング時のFridericia式で補正したQT間隔（QTcF）が470 msec以上。心電図（ECG）はスクリーニング中に3回連続で実施し、補正したQT間隔（QTc）の算出には3回の測定値の平均値を使用する。ペースメーカーを装着した被験者又は右脚ブロックを呈する被験者でQTcの延長が認められる場合、当該被験者は組み入れてもよい。左脚ブロックを有する被験者は除外する。
- ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIを超える臨床的に重大な心疾患又はうっ血性心不全の既往、若しくはベースライン時に左室駆出率（LVEF）が50%未満の被験者。過去3カ月以内に不安定狭心症（安静時症状）又は狭心症の新規発症、若しくは過去6カ月以内に心筋梗塞を発症した被験者は除外する。
- コントロール不良の高血圧（最適な内科的管理にもかかわらず、2回の連続で測定された血圧値が、収縮期160 mmHg超又は拡張期100 mmHg超と定義）。
- 試験介入開始前3カ月以内の動脈又は静脈血栓性又は塞栓性事象。例として、脳血管発作（一過性脳虚血発作など）、深部静脈血栓症、若しくは肺塞栓症が挙げられる。
12. 非感染性間質性肺疾患（ILD）／肺臓炎の既往を有する被験者、現在グレード1以上のILD／肺臓炎を有する被験者、若しくはスクリーニング時の画像検査でILD／肺臓炎の疑いが除外できない被験者。グレード1の放射線肺臓炎の診断歴を有する被験者は、本治験のスクリーニングを受けることができる。放射線肺臓炎は、過去に放射線を照射した肺の照射部位に限定し、かつ完全に消失している場合に許容可能。ただし、治療（例：ステロイド）を要した放射線肺臓炎の既往がある被験者については、治癒の有無にかかわらず本治験の対象から除外する。
13. 肺疾患や心疾患又は他の疾患により、肺予備能が十分でないと評価された被験者。
14. スクリーニング時に測定した酸素飽和度（SpO2）が92%未満の被験者。
15. 非侵襲的換気又は二相性陽圧換気を含む長期の酸素補給療法を要する被験者。
16. 何らかの理由（基礎疾患の悪性腫瘍を含む）で気管の構造的損傷の所見を有する被験者。
17. 試験介入の初回投与前4週間以内に大きな手術を受けた被験者。
18. NCI-CTCAE v.5.0以降のバージョンに従い、グレード2以上の眼障害を現在有する、又はその既往がある被験者。
19. 医学的状態又は抗凝固薬の使用に起因する重大な出血のリスクを有する、若しくは生命を脅かす出血（例：頭蓋内出血）の既往がある被験者。
20. グレード2以上の末梢性ニューロパチーを有する被験者（エンホルツマブ ベドチン又はカルボプラチンを含むコホートの被験者のみ）。
21. グレード2以上の難聴の既往を有する被験者（カルボプラチンを含むコホートの被験者のみ）。
22. 過去にTROP2を標的とする製剤、STINGアゴニスト、又はTopI阻害薬の投与を受けたことがある被験者（単剤療法の用量漸増コホート及び二次治療以降の併用療法の用量漸増コホートを除く）。
23. 試験介入の初回投与前6週間以内にがん免疫療法による抗がん治療を受けた被験者。試験介入の初回投与前28日又は5半減期のいずれか短い方の期間内にその他の抗がん治療を受けた被験者。
24. 試験介入の初回投与前14日以内に放射線療法を受けた被験者。放射線関連の毒性が全て消失し、コルチコステロイドが不要な被験者は許容される。非CNS疾患に対する緩和的放射線療法（3週間以下の放射線療法）については、1週間のウォッシュアウトを実施することにより許容される。
25. 試験介入前14日以内に静脈内抗菌薬投与を要する活動性の感染症を有する被験者。
26. 試験介入中に他の形態の抗がん治療が必要となることが予想される被験者。
27. 抗凝固薬（ビタミンK拮抗薬、直接作用型の経口抗凝固薬）又は抗血小板薬の投与を受けている被験者。低用量のアスピリンは許容される。
28. 試験介入の初回投与前28日又は5半減期のいずれか短い方の期間内に何らかの治験治療を受けた被験者。
29. 治験参加に適さないと判断された被験者。
30. 試験介入又は使用する製剤の成分に対して過敏症又はその疑いがある被験者。
31. モノクローナル抗体、二重特異性抗体、免疫調節薬又は抗体薬物複合体（ADC）に対して生命を脅かす過敏症反応（アナフィラキシー）の既往がある被験者。
32. Global Initiative for Obstructive Lung Disease（GOLD）に基づき重症又は最重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有する被験者。
33. 組み入れ前4週間以内に活動性喀血を有する被験者。
34. 気道ステントを留置している被験者。
35. 気管支内腫瘍又は気道への腫瘍の浸潤を有する被験者。
Towards “Five-Stars” Phase 1 Center of Excellence
Department of New Experimental Therapeutics
Early-Phase 1 Drug Development Service