KRAS遺伝子変異又はKRAS遺伝子増幅を有する局所進行性（切除不能）又は転移性固形がん患者を対象としたASP5834の第1相試験
- NCT番号
- NCT07094204
- 他の登録番号
- jRCT2031250769
- 治験責任医師
- 清水俊雄
- 製薬企業（治験依頼者）
- Astellas
- 参加条件
- 主な適格基準
1. 局所進行性（切除不能）又は転移性固形がんと組織学的に確定診断され、実施医療機関にてKRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A又はG13D遺伝子変異又はKRAS遺伝子増幅（コピー数4以上）が確認された被験者。
- KRAS遺伝子増幅が確認された被験者の場合は、他のKRAS遺伝子変異が同時に認められない被験者、又はKRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A又はG13D遺伝子変異が同時に認められる被験者のみを適格とする。
2. ASP5834単剤療法の用量漸増パートでは、組織学的に確認されたあらゆる局所進行性（切除不能）又は転移性の固形がんの患者を適格とする。被験者は、進行性がんに対する標準治療歴があり、その治療を継続してもそれ以上の臨床的ベネフィットが得られないと判断されている、又は承認された標準治療に不適格である者でなければならない。
a. ASP5834単剤療法の用量拡大パートでは、以下の基準が適用される。
膵管腺癌（PDAC）拡大コホート：
- 局所進行性（切除不能）又は転移性PDACが組織学的に確認されている者。
- 実施医療機関にてKRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A又はG13D遺伝子変異が確認されている者。
- ゲムシタビンを含むレジメン又はfluoropyrimidineを含むレジメンによる前治療等、進行性がんに対する標準治療を受けたか、これらの治療に不適格である者。
- 進行性がんに対する前治療としての全身療法は2ライン以下とする（注：維持療法は別の治療ラインとしてカウントしない）。
- 術前又は術後補助化学療法による治療歴があり、治療中又は治療終了後6カ月以内に再発した被験者では、術前又は術後補助化学療法を進行性がんに対する治療レジメンとしてカウントする。
非小細胞肺癌（NSCLC）拡大コホート：
- 局所進行性（切除不能）又は転移性NSCLCが組織学的に確認されている者。
- 実施医療機関にてKRAS G12V、G12D、G12R、G12A又はG13D遺伝子変異が確認されている者。
- 白金製剤を含む化学療法及びチェックポイント阻害薬による前治療等、進行性がんに対して標準治療を受けているか、これらの治療に不適格である者。既知のactionable遺伝子変異（AGA）のある被験者については、各国の要件に準拠した既承認の標的療法歴を有していなければならない。
- 術前又は術後補助療法による治療歴があり、治療中又は治療終了後6カ月以内に再発した被験者では、術前又は術後補助療法を進行性がんに対する治療レジメンとしてカウントする（周術期治療を受けた被験者については、治療コース全体を進行性がんの治療としてカウントする）。
- 切除不能なステージIIIのがんの既往があり、集学的療法による前治療を受け、治療中又は治療終了後6カ月以内に再発した被験者では、集学的療法を進行性がんに対する1療法としてカウントする。化学放射線療法後にチェックポイント阻害薬による治療を受け、化学放射線療法とチェックポイント阻害薬による治療の間で進行が記録されていない場合は、治療コース全体を進行性がんの治療としてカウントする。
その他の固形がんの拡大コホート：
- PDAC、結腸直腸癌（CRC）又はNSCLC以外の組織学的に確認された局所進行性（切除不能）又は転移性固形がんを有する者。
- 実施医療機関にてKRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A若しくはG13D遺伝子変異又はKRAS遺伝子増幅（コピー数4以上）が確認された者。
- 被験者は、進行性がんに対する標準治療歴があり、その治療を継続してもそれ以上の臨床的ベネフィットが得られないと判断されている、又は承認された標準治療に不適格である者でなければならない。
b. ASP5834併用療法の用量漸増パート及び用量拡大パートでは、以下の基準が適用される。
CRC用量漸増パート及び用量拡大パート：
- 局所進行性（切除不能）又は転移性の結腸又は直腸の腺がんが組織学的に確認されている者。
- 実施医療機関にてKRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A又はG13D遺伝子変異が確認されている者。
- Fluoropyrimidine、オキサリプラチン、イリノテカン及び抗血管内皮増殖因子（VEGF）療法による前治療を含め、進行性がんに対して標準治療を受けたか、これらの治療に不適格である者。
- 術前又は術後補助化学療法による治療歴があり、治療中又は治療終了後6カ月以内に再発した被験者では、術前又は術後補助化学療法を進行性がんに対する治療レジメンとしてカウントする。
- 高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）又はミスマッチ修復欠損（dMMR） CRCの被験者は、免疫チェックポイント阻害薬の投与歴があるか、これらの治療に不適格であることとする。
3. 組織ブロック若しくは未染色連続スライド、又はベースラインの腫瘍生検検体として最後の介入治療後、かつ試験介入の投与開始前90日以内に採取した腫瘍検体を提供することに同意した者。被験者は、評価スケジュールに示すとおり、投与期間中に腫瘍生検検体を提供することにも同意する。試験介入の初回投与前90日以内に、腫瘍検体を提供できない又はベースライン時の腫瘍生検を実施できない場合は、メディカルモニターに連絡する。ベースライン検体に加えて腫瘍組織の保存検体を中央検査機関に提出することが強く推奨される。
4. 固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECIST）v1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有する者。過去に放射線照射を受けた部位に存在する病変は、その病変で進行が認められた場合に測定可能とみなす。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statusが0又は1の被験者。
6. 試験介入の投与開始の14日以上前に、過去の抗がん療法による有害事象（脱毛症を除く）がグレード1又はベースラインまで改善している被験者。前治療の抗がん療法によるグレード2以上の毒性が持続しており、臨床的に不可逆的であると判断される場合は、これらが除外基準に記載されておらず、かつ治験担当医師と治験依頼者の双方が同意していれば許容される。
7. 臨床検査値によって示される十分な臓器機能を有する被験者（最近輸血を受けた被験者の場合、輸血後14日以上経過してから臨床検査を実施しなければならない）。
8. 女性被験者の場合：
- 妊娠していないことが妊娠検査及び問診により確認され、以下のいずれかに該当する被験者。
a. 妊娠可能な女性（WOCBP）ではない
b. WOCBPの場合、day 1前7日以内に尿又は血清による妊娠検査で陰性、かつ同意取得時点から試験介入の最終実施後、少なくとも6カ月間まで避妊ガイダンスに従うことに同意している。
- スクリーニング期間、治験薬投与期間全般及び試験介入の最終実施後約6カ月間に授乳を行わない。
- 試験介入の初回投与開始時から治験薬投与期間全般及び試験介入の最終実施後6カ月間に卵子提供を行わない。
9. 男性被験者の場合：
- 妊娠可能な女性パートナー（授乳期間中のパートナーを含む）がいる場合、治療期間全般及び試験介入 の最終実施後3カ月間 にわたり避妊法を使用することに同意している。
- 妊娠中のパートナーがいる場合、治療期間内の妊娠期間中及び試験介入 の最終実施後3カ月間にわたり、性行為をしないかコンドームを使用することに同意している。
- 治験薬投与期間中並びに試験介入の最終実施後3カ月間にわたり精子提供を行ってはならない。
10. 本試験で試験介入を受けている間／本試験に参加している間、ほかの介入試験に参加しないことに同意している被験者
主な除外基準
1. 症候性又は未治療の中枢神経系（CNS）転移を有する被験者。CNS転移が安定し、無症候性で既治療である被験者は適格とする。
2. 現在の悪性腫瘍の徴候として軟膜・髄膜疾患を有する被験者。
3. 過去2年以内に本試験の原発性悪性腫瘍とは異なる活動性の悪性腫瘍（すなわち、治療又は介入を要するもの）の既往がある被験者。ただし、皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部又は乳房の上皮内癌等の局所悪性腫瘍で明らかに治癒したものは許容される。
4. 活動性のB型肝炎（急性又は慢性B型肝炎ウイルス［HBV］を含む）又はC型肝炎ウイルス（HCV）（定性検査によるリボ核酸［RNA］の検出）を有する被験者。HCV抗体検査陰性の被験者では、HCV RNA検査は不要である。
5. エイズ関連合併症を伴うヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往歴が既知である被験者。実施国の保健当局により義務付けられていない限り、HIV検査は不要である。
6. 試験介入の投与開始前6カ月以内に心筋梗塞又は不安定狭心症を発症した被験者、又はコントロール不良の疾患（症候性うっ血性心不全、臨床的に重大な心疾患、不安定狭心症、不整脈［コントロール不良の心房細動、心房細動後の心拍リズムが最近正常に回復した状態、試験介入の投与開始前6カ月以内の臨床的に重大な伝導障害又は上室性不整脈など］、心臓ペースメーカーの絶対的使用、又はQT延長症候群を含むがこれらに限定されない）を現在発現している被験者。
7. スクリーニング時の安静時心拍数が50 bpm未満の被験者。ただし、臨床的に適切（良好な状態にある被験者など）であり、臨床的に重大でないと判断された場合を除く。
8. 50歳未満での心突然死の家族歴を有する被験者。
9. 試験介入の初回投与前までに施設の基準範囲内に補正されていない低カリウム血症を有する被験者。
10. 試験介入の初回投与前までに施設の基準範囲内に補正されていない臨床的に重大な電解質異常（例：低マグネシウム血症、低カルシウム血症）を有する被験者。
11. 試験介入の初回投与前4週間以内に大手術を受けた被験者。
12. 試験介入の初回投与前6カ月以内に急性の神経学的事象（例：頭蓋内出血、くも膜下出血、脳卒中、頭蓋内外傷）が認められた被験者。
13. 試験介入の初回投与前14日以内に何らかの放射線療法（定位放射線手術を含む）を受けた被験者。
14. KRAS標的薬（KRAS標的阻害薬、分解誘導剤、低分子干渉RNA［siRNA］療法、ワクチン及び細胞療法を含むがこれらに限定されない）による前治療を受けている被験者。ただし、以下は例外とする。
- 用量漸増パートでは、RMC-6236若しくはRMC-9805の投与歴を有するPDAC又はNSCLC患者、又はKRAS G12C阻害薬の投与歴があるが他のKRAS標的薬の投与歴のないNSCLC患者を適格とする。
15. 試験介入の投与前14日以内に何らかの全身性抗感染症薬の投与を要する活動性感染症を有する被験者。
16. 治験治療中に別の抗がん療法を必要とすると予想される被験者。
17. 強力な若しくは中程度のチトクロームP450（CYP）3A阻害薬又は誘導薬の併用投与が必要な被験者。
18. スクリーニング前の28日又は5半減期のいずれか長い方の期間内に他の治験の治療を受けた被験者
19. 治験参加に適さないと判断された被験者
20. 治験実施計画書に規定された試験介入、又は使用される製剤のいずれかの成分に対して過敏症又はその疑いがある被験者
21. スクリーニング時のFridericia式で補正したQT間隔（QTcF）値（単回測定心電図［ECG］）が450 msec（男性）／470 msec（女性）を超える被験者
22. スクリーニング時に実施された心エコー図（ECHO）（又はマルチゲート収集［MUGA］）による評価で、左室駆出率（LVEF）が50%未満である被験者
23. 過去の全身療法に対する薬剤耐性として特定されたKRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A又はG13Dの獲得変異又はKRAS遺伝子増幅の既知の既往歴を有する被験者（注：複数の関連するKRAS変化［KRAS G12V、G12D、G12C、G12R、G12A又はG13D遺伝子変異又はKRAS遺伝子増幅］を有する被験者は、関連する全てのKRAS変化に対して獲得耐性の既往歴を有する場合のみ除外する）。KRASの変化が薬剤耐性として獲得されたかどうか不明な場合は、被験者を除外しない。
24. 肺臓炎／間質性肺疾患（ILD）の既往歴を有する被験者、あるいは現在肺臓炎／ILDを有する被験者。なお、肺感染症が治癒した被験者は適格とする。
25. ASP5834併用療法（用量漸増パート及び用量拡大パート）では、以下の基準が適用される。
- 過去にパニツムマブの毒性又は不耐性によりパニツムマブの投与を中止した被験者
Towards “Five-Stars” Phase 1 Center of Excellence
Department of New Experimental Therapeutics
Early-Phase 1 Drug Development Service